概要
労作性狭心症とは、心筋（心臓を構成する筋肉）に酸素と栄養を送る“冠動脈”の一部が狭窄きょうさくする（狭くなる）ことで、運動中など心筋の酸素必要量が多くなるときに一時的に心筋が酸欠状態に陥る病気のことです。普段は自覚症状がないものの、階段の上り下りや軽い運動後など心臓のはたらきが活発になる際に、胸の痛みや締め付け感、吐き気などの症状が引き起こされます。通常は安静にして心拍数が落ち着けば数分で症状は落ち着いていきますが、冠動脈の狭窄が強くなると、このような“胸痛発作”が頻繁に起こるようになります。そして、最終的には冠動脈が完全に詰まって心筋が壊死えしする“心筋梗塞しんきんこうそく”に進行することもあるため、注意しなければならない病気のひとつです。

冠動脈が狭窄する主な原因は高血圧、脂質異常症、糖尿病などの生活習慣病や喫煙習慣などによる動脈硬化であり、発症した場合は治療とともに生活習慣の改善も必要となります。

原因
労作性狭心症の根本的な原因は、心筋に酸素と栄養を送る冠動脈が動脈硬化によって狭窄することです。冠動脈が狭くなったからといって急激に症状が現れることはありません。しかし、階段の上り下りなど“労作”が生じると、心臓は全身により多くの血液を送ろうと活発に活動するようになります。そのため“労作”の後は心筋が活発にはたらき、多くの酸素と栄養が必要な状態になるのです。その際、冠動脈の動脈硬化で心筋に十分な血液が行きわたらない状態になると、一時的に心筋が酸欠状態に陥り“胸痛発作”を引き起こします。

冠動脈が動脈硬化を引き起こす原因は、高血圧、脂質異常症、糖尿病などの生活習慣病や喫煙習慣、肥満などが挙げられ、多くはこれらのリスクがいくつも積み重なって発症します。

症状
労作性狭心症は階段の上り下り、重たいものの持ち上げ、坂道の歩行などの軽い運動をすると胸の痛みや圧迫感が生じ、安静にすれば数分以内で症状が治まるのが特徴です。

胸の痛みは心臓のある左前胸部にとどまらず、左肩、腕、首、顎、歯、上腹部などにも響くように放散するのが特徴で、なかには胸の痛みは感じないものの、別の部位の痛みのみを感じるといったケースもあります。これらの痛みの程度は人によって異なりますが、重度なケースでは冷や汗が出るほどの苦痛を感じることも少なくありません。

また、痛みや圧迫感のほかに吐き気や息苦しさ、めまいなどが生じることがあり、典型的な“胸痛発作”の症状が現れないことも多々あります。

検査・診断
労作性狭心症が疑われるときは次のような検査が行われます。

心電図検査
心筋の動きを電気的に捉えて、体表面から波形として記録する検査です。

心電図検査では心筋が酸素不足の状態に陥ると特徴的な波形が記録されるため、労作性狭心症の診断に必須となる検査です。

ただし、労作性狭心症は労作時でなければ心筋の酸素不足は起こらないため、安静時に記録する通常の心電図のほかにも運動した後に心電図を記録する“運動負荷心電図検査”を行うのが一般的です。

心臓CT検査
造影剤（血管が描出しやすくなる薬）を注射しながら心臓のCT画像を撮影することで、冠動脈の状態を描出することができる検査です。冠動脈は三次元で描出することができ、狭窄している部位や程度などを評価することができます。

冠動脈造影検査
脚の付け根や手首などの太い動脈からカテーテル（医療用の細い管）を挿入して心臓まで至らせ、そこから造影剤を注入することで冠動脈を描出する検査です。心臓CT検査よりも冠動脈の状態を詳細に調べることができます。ただし、体への負担が大きな検査であるため全ての患者に行われるわけではなく、カテーテル治療などを行う必要があるなど重症なケースで実施されます。

心臓超音波検査
心臓の動きや機能などを調べる検査です。労作性狭心症は胸痛発作を繰り返していくなかで心臓の機能が低下することも多いため、心臓の状態を評価するために行われます。

治療
労作性狭心症では重症度に応じて次のような治療が行われます。

薬物療法
冠動脈の狭窄が比較的軽度な場合には、冠動脈を広げたり心臓の活動性を低下させたりする薬を用いた薬物療法が行われます。また、冠動脈の動脈硬化の進行を予防するには、抗血小板薬の内服のほかに原因となる生活習慣病を改善するための薬が必要です。

カテーテル治療
冠動脈の狭窄が強く心筋梗塞に移行するリスクが高い場合には、カテーテル治療が行われます。カテーテル治療は、脚の付け根や手首などの太い動脈にカテーテルを挿入して冠動脈まで到達させ、狭窄した血管をバルーン（医療用の風船）で膨らませて広げたり、血管の内部に血管を広げる“ステント”を留置したりするなどの治療が行われます。

治療後はステントの周囲に血栓（細かい血の塊）ができるのを予防するため長く抗血小板薬を服用しなければなりませんが、最近はその期間も短くなりつつあります。体への負担は極めて少なく低侵襲ていしんしゅう治療といわれています。労作性狭心症を根本から改善することが可能です。

バイパス手術
カテーテル治療が困難な部位に狭窄が起きていたり、狭窄が複数か所にわたっていたりする場合に行われる治療です。

胃や腕、脚などから採取した血管や人工的に作られた血管で冠動脈が狭窄した部位の迂回路を形成します。大掛かりな手術が必要になるため、体への負担は非常に大きくなりますが、労作性狭心症を根本的に改善することができます。最近は、ロボット支援手術や、MICSと呼ばれる小さな切開で行う治療が可能になり、低侵襲治療が可能になってきています。

予防
労作性狭心症の根本的な原因は、冠動脈の動脈硬化です。

そのため、労作性狭心症を予防するには食事や運動習慣などの生活習慣を整え、喫煙習慣などを改める必要があります。また、定期的に健診などを受けて、動脈硬化の原因となる生活習慣病の有無を確認し、生活習慣病を発症しているときは適切な治療を続けていくことも大切です。

◆心不全は根本的な治療法がない疾患ですが、心臓血管内皮細胞が分泌する IGFBP7 というタ
ンパクが心不全を増悪させることを発見し、ワクチンで IGFBP7 を中和することにより、モデ
ルマウスの心不全を改善することに成功しました。
◆本研究ではワクチンで心不全にアプローチするというこれまでにない治療法を世界に先駆け
て開発しました。
◆ワクチンは、安価に製造できまた、接種も容易であるため、日本のみならず世界のあらゆる
場所で心不全の治療に役立つ可能性があります。
ワクチンで心不全を治療
概要
東京大学大学院医学系研究科 先端循環器医科学講座の加藤愛巳特任助教、野村征太郎特任
准教授、小室一成特任教授、先端科学技術研究センター ゲノムサイエンス＆メディシン分野の
油谷浩幸シニアリサーチフェロー（東京大学名誉教授）らの研究グループは、心不全モデルマ
ウスを用いて、世界で初めて心不全ワクチンの開発に成功しました。本研究では、心臓血管内
皮細胞（注 1）が分泌する IGFBP7（注 2）というタンパクが心筋細胞のミトコンドリア代謝を
抑制し、心不全を引き起こしていることを明らかにしました。さらに、IGFBP7 に対するワクチ
ンを大阪大学大学院医学系研究科健康発達医学寄附講座の中神啓徳寄附講座教授らと共同開発
しマウスに投与したところ、心不全モデルマウスの心臓の機能が改善しました。これにより、
ワクチンで心不全増悪因子の働きを抑制することで、心不全を治療するというこれまでにない
新しい心不全治療法の可能性が示されました。本研究成果は、日本時間 7 月 12 日に米国科学
誌「Circulation」に掲載されました

2023年11月22日、補体（C5）阻害薬ジルコプランナトリウム（商品名ジルビスク皮下注16.6mgシリンジ、同皮下注23.0mgシリンジ、同皮下注32.4mgシリンジ）が薬価収載された。同薬は、9月25日に製造販売が承認されていた。適応は「全身型重症筋無力症（ステロイド薬又はステロイド薬以外の免疫抑制薬が十分に奏効しない場合に限る）」、用法用量は「成人に、次に示す用量を1日1回皮下投与する。体重56kg未満は16.6mg、56kg以上77kg未満は23.0mg、77kg以上は32.4mg」となっている。

　重症筋無力症（MG）は神経筋接合部のシナプス後膜上にある、いくつかの標的抗原に対する自己抗体の作用により、神経筋接合部の刺激伝達が障害されて生じる自己免疫性疾患である。自己抗体のアセチルコリン受容体（AChR）抗体と筋特異的受容体型チロシンキナーゼ（MuSK）抗体が、MGの病因として病原性を認められており、日本のMG患者全体の約80～85％はAChR抗体陽性とされている。さらに、日本のMG患者のうち、約20％は眼筋に症状が限局した眼筋型MG（眼瞼下垂、複視など）、残りの約80％は広く随意筋に障害が及ぶ全身型MG（運動、発語、嚥下および呼吸障害など）に分けられている。

　現在、全身型MGの薬物治療としては、プレドニゾロン（プレドニン他）などの経口ステロイドを中心に、タクロリムス水和物（プログラフ他）やシクロスポリン（ネオーラル他）といった経口免疫抑制薬、アンベノニウム塩化物（マイテラーゼ）などの抗コリンエステラーゼ薬、血漿交換、ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン（献血ヴェノグロブリンIH）、乾燥ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン（献血グロベニン-I）、遺伝子組換え製剤の抗補体（C5）モノクローナル抗体エクリズマブ（ソリリス）およびラブリズマブ（ユルトミリス）、遺伝子組換え製剤の抗胎児性Fc受容体抗体フラグメント製剤エフガルチギモドアルファ（ウィフガート）などが臨床使用されている。

　ジルコプランは補体成分C5を阻害する、15個のアミノ酸から構成される大環状ペプチドである。既存のC5阻害薬エクリズマブやラブリズマブが静注製剤であることに対し、日本初の自己注射が可能な皮下注製剤である。

　全身型MGは、主に自己抗体がAChRに結合することでC5などの補体が活性化し、シナプス後膜に膜侵襲複合体（MAC）が形成される。MACが蓄積することで運動終板が破壊、神経伝達の抑制により発症する。ジルコプランは補体C5に結合し、C5aおよびC5bへの開裂の阻害による下流の補体活性化の抑制、並びにC5bとC6の結合阻害によりMAC形成と細胞溶解活性を抑制する。

　抗AChR抗体陽性の18歳以上の全身型MG患者を対象とした、国際共同第III相二重盲検試験（MG0010）において、同薬の有効性および安全性が確認された。2023年9月に、日本において世界初となる承認を取得した。

　重大な副作用として、重篤な感染症（1.4％）、膵炎、重篤な過敏症（各0.5％）が報告されている。その他の副作用として、主なものに注射部位反応（内出血、疼痛など：22.2％）、感染症（上気道感染、上咽頭炎、副鼻腔炎、尿路感染など：5％以上）などがある。また、重大なものとして、髄膜炎菌感染症の可能性があるので、十分注意する必要がある。

　薬剤使用に際して、下記の事項についても留意しておかなければならない。

●抗AChR抗体陽性の患者に投与すること（添付文書の「効能又は効果に関連する注意」の項を参照）

●原則として、投与開始の少なくとも2週間前までに、髄膜炎菌に対するワクチンを接種すること（添付文書の「効能又は効果に関連する注意」の項を参照）

●投与開始12週後までに症状の改善が認められない場合には、他の治療法への切り替えを考慮すること（添付文書の「用法及び用量に関連する注意」の項を参照）

●投与中は、定期的に膵酵素（血清アミラーゼ、血清リパーゼ）を測定し、上昇が認められた場合には、適切な処置を行うこと（添付文書の「重要な基本的注意」の項を参照）

●自己注射の適用に関しては、添付文書の「重要な基本的注意」を参照すること

●承認までの治験症例が極めて限られていることから、有効性及び安全性に関するデータ収集のために、全使用症例で使用成績調査を実施すること

●医薬品リスク管理計画書（RMP）では、重要な潜在的リスクとして「重篤な感染症」が挙げられている

早期アルツハイマー病に対するLecanemab（レカネマブ）の治療効果
文責：橋本 款
図1.
コロナ禍の期間に大きな進展があったことの一つに、アルツハイマー病（AD）におけるアミロイドβ（Aβ）免疫療法の臨床治験の成功が挙げられます。Aβ免疫療法の臨床治験はこれまで何度も失敗を繰り返してきました。また、Aβの免疫療法を受けた患者の剖検脳を調べた結果、Aβの凝集・蓄積は、消失していたにもかかわらず、認知機能は改善しないことがわかりました。これらのことから、蛋白凝集と神経変性の関連性については懐疑的にならざるを得ませんでしたが、最近のレカネマブの臨床治験（第3相）の成功は、このような疑念を払拭しました。レカネマブは、家族性アルツハイマー病の一つから同定されたArctic変異（Glu 22がGlyに置換）のAβを抗原とするモノクローナル抗体であり、エーザイ社（日本）とバイオアークティック社（スウェーデン）によって共同開発されました。その機序として、レカネマブはAβのプロトフィブリル*1 に結合して神経毒性をブロックする結果、シナプスの機能を保護し、認知機能の低下を抑制すると考えられました(図1)。したがって、レカネマブの治験の成功により、ADの病態における神経毒性に関与するプロトフィブリルが治療標的なることが証明されたことになります（図1）。今回は、臨床治験（第3相）の成功に関連した論文（文献1）を取り上げます。

文献1.
Christopher H. van Dyck, et al., Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease, N Engl J Med 2023; 388:9-21

【背景・目的】
可溶性、及び、不溶性Aβの凝集体が蓄積することで、ADの病理過程が開始または増強されると考えられるが、レカネマブは、可溶性Aβのプロトフィブリルに高い親和性を呈するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり，臨床治験（第3相）において、軽度認知障害（MCI）*2 を含む早期AD患者で検討された（Clarity AD 試験：ClinicalTrials.gov 登録番号 NCT03887455）。

【方法】
ADによるMCI、または、軽度認知症を有し、陽電子放射断層撮影（PET）または脳脊髄液検査でアミロイドの沈着を認める50～90歳の人を対象として、18ヵ月間の多施設(日本、米国、欧州、中国、韓国、カナダ、豪州、シンガポール)共同二重盲検第3相試験を行った。参加者を、レカネマブ（10 mg/kg・体重を2週間隔で投与）を静脈内投与する群と、プラセボを投与する群に1：1の割合で無作為に割り振った。
主要エンドポイントは、臨床認知症評価尺度*3スコア（0～18で、数値が高いほど障害が大きいことを示す）のベースラインから18ヵ月までの変化量とした。
主な副次的エンドポイントは、PET上のアミロイド蓄積の変化量、AD評価尺度の14項目の認知機能下位尺度（ADAS-cog14）*4 スコア（0～90で、数値が高いほど障害が大きいことを示す）、アルツハイマー病複合スコア*5（ADCOMS；0～1.97で、数値が高いほど障害が大きいことを示す）、アルツハイマー病共同研究の軽度認知障害における日常生活動作評価尺度*6（ADCS-MCI-ADL）スコア（0～53で、数値が低いほど障害が大きいことを示す）とした。
【結果】
1,795例が組み入れられ、898例がレカネマブ、897例がプラセボの投与を受けた。ベースライン時のCDR-SBスコアの平均は、両群とも約3.2であった。ベースラインから18ヵ月までの変化量の補正後の最小二乗平均値は、レカネマブ群で1.21、プラセボ群で1.66であった（差 －0.45，95%信頼区間[CI] －0.67～－0.23，P＜0.001）。
698例で行ったサブ試験では、脳内アミロイド蓄積量の減少は、レカネマブ群のほうがプラセボ群よりも大きかった（差 －59.1センチロイド、95% CI －62.6～－55.6）。その他の尺度もレカネマブのほうが良好であり、ベースラインからの変化量における群間差の平均は、ADAS-cog14スコアが－1.44（95% CI －2.27～－0.61，P＜0.001）、ADCOMSが－0.050であった（95% CI －0.074～－0.027，P＜0.001）、ADCS-MCI-ADLスコアが2.0（95% CI 1.2～2.8，P＜0.001）。
レカネマブを投与した参加者の26.4%に注入に伴う反応（インフュージョンリアクション）、12.6%に浮腫または滲出液貯留を伴うアミロイド関連画像異常が認められた。
【結論】
レカネマブの投与は、18ヵ月の時点で、早期ADにおけるアミロイド関連マーカーを減少させ、認知・身体機能尺度の低下がプラセボよりも小さかった。しかしながら、レカネマブの投与による有害事象との関連も観察されたことから、早期ADに対するレカネマブの有効性と安全性を明らかにするためには、より長期の試験が必要である。

用語の解説
*1.プロトフィブリル
プロトフィブリルとは、モノマーが重合および凝集して形成される線維（フィブリル）の前段階である物質の総称。Aβ、αシヌクレインやタウ蛋白質、フィブリノゲン、インスリン、セルロースなど様々な物質がプロトフィブリルを形成する。Aβは20年程度かけて凝集しながら脳内にたまっていく。まずはAβの単量体が2個以上結合した低分子オリゴマーとなり、さらに多くが集まってプロトフィブリルなど の高分子オリゴマー化する。凝集が進むと最後は線維状となり、線維を成分とする老人斑が形成される。
*2.軽度認知障害（MCI：Mild Cognitive Impairment）
ADによる認知症には、認知症になる一歩手前の段階があり、この段階を「軽度認知障害（MCI：Mild Cognitive Impairment）」と呼ぶ。MCIは、正常な状態と認知症の中間であり、記憶力や注意力などの認知機能に低下がみられるものの、日常生活に支障をきたすほどではない状態を指す。65歳以上でMCIの人の割合は15～25％と推定されており、MCIであることが気づかれないままになっている人も少なくないと考えられる。
*3.臨床認知症評価尺度（Clinical Dementia Rating）
記憶､ 見当識､ 判断力と問題解決､地域社会活動､ 家庭生活および趣味･関心､ 介護状況の6項目について評価し総合判定を行う｡ 合計点は｢CDR-SB (Sum of Boxes)｣､ 各スコアの総合的評価は｢CDR-GB｣や｢全般的スコア｣と呼ばれる｡早期ステージのADを対象とした治療薬の適切な有効性評価項目としても使用される。
*4.ADAS-Cog
ADを対象とした臨床治験でグローバルに最も広く用いられている検査方法である。ADAS-Cog14は単語再生、命令、構成行為、物品と手指の呼称、観念行為、見当識、単語再認、検査教示の記憶、話し言葉の理解、換語、話し言葉の能力、単語の遅延再生、数字の消去、迷路という14項目を評価するもので、MCIを含む早期ADを対象とした試験で用いられている。
*5.ADCOMS
早期ADの変化を感度よく検出することを目的とし、ADAS-Cog、精神状態短時間検査（MMSE; Mini-Mental State Examination）、CDRの3つの臨床評価尺度を組み合わせたエーザイが開発した評価指標である。
*6.ADCS MCI-ADL
MCI当事者の日常生活動作を評価するスケールであり、最近の日常生活動作における実際の様子を被験者のパートナーへの24項目の質問から評価する。
今回の論文のポイント
臨床治験（第3相）でレカネマブの臨床効果が明らかになったことは、プロトフィブリルが神経変性疾患の治療標的として確立されたことになり、大変意義深いと言えます。
その一方で、レカネマブの作用は脳浮腫や薬剤注射の際の急性輸液反応などの副作用を伴い、今後の改良が必須だと思われます。
プロトフィブリルが進化の過程で淘汰されなかったのは、生殖期におけるプロトフィブリルの生理学的機能に関係していると想定されますが、レカネマブのAD臨床治験の成功は、これに関して何ら言及しません。このまま、プロトフィブリルの正体を知ることなくして治療開発が成功するのか少し疑問に思うところです。

私は、西濃、大垣、５群の小学生、中学生、高校生の心電図解析をしています。

大変な数多い生徒さんの心電図を解析しています。

心電図は、P波（心房）,QRS（心室）、T（休憩時間）の電気的信号です。

心電図の解析は、複雑で、不整脈もあり、説明は困難です。

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私は、大垣幼稚園、大垣東小学校、大垣東中学校の校医です。

全身性自己免疫疾患：

全身症状として発熱である。40℃を超えることがある。

皮膚粘膜症状、関節、呼吸器症状、腎症状、神経症状、循環器、呼吸器症状、血液症状、泌尿器症状、消化器症状など多岐にわたる。

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１０万人当たり１００人の発症、ご心配な方は当院へ！

病院、病態は遺伝因子、環境因子複合的要因で発症、抗リン脂質抗体も絡み、治療も多岐にわたり、当院にご相談ください。

近年、腸内細菌の解析が進歩している。人の腸管内には多種多様な腸内細菌が存在し、患者さんの代謝や生体の恒常性維持に需要な役割を持つ。

腸内細菌が糖尿病、肥満などの代謝性疾患や炎症性腸疾患などの病態に関与している。

腸管における免疫寛容を誘導することで動脈硬化が予防できることがわかり、

冠動脈疾患、心不全、心房細動、大動脈瘤などの循環器疾患に、特徴的な腸内細菌叢が明らかになった。

高安動脈炎、肺高血圧症など難病との関連性も叫ばれている。

腸内細菌叢と心血管疾患の研究はますます盛んになる。

腎、泌尿器疾患は、症状に乏しい。

それゆえ、検尿は大切な検査で、おしっこをためて、当院へ来院するように！

血尿は顕微鏡的血尿から肉眼的血尿にに分かれ、多種多様な原因で起こる。

尿潜血陽性率は女性に多く、男女ともに加齢とともに上昇する。

性差では、尿路感染は女性で高く、月経時を避けて判定する。悪性腫瘍も原因の一つであるが、男性の血尿は怖い。

Covid-19ワクチンと血尿が関連する。IｇＡ腎症が再燃することがある。

尿細胞診、超音波、尿沈渣は大切。

腎細胞癌、ＩｇＡ腎症、、腎盂腎炎、腎静脈血栓症、尿管結石、膀胱癌、膀胱炎、前立腺癌、、、、、、

血尿には多くの病気が隠れており、おしっこを溜めて当院で、尿検査をしましょう。

２０１５年の夏、国会議事堂前には、大勢の人たちが詰めかけ、安倍政権の手法に抗議しました。

しかし、民主主義とは多数決の原理。安倍政権に、多くの国民が信任を与えているからこそ、

安保関連法案は成立したのです。憲法を、そして民主主義を考える絶好のチャンスを、２０１５年の

夏は私たちに与えてくれました。自由闊達に議論し、議論することが批判されることのない社会。

それこそが民主主義社会だと思うのです。

生きているということは、やはりそれは生かされているということなのです。私たちはいきているよいうことで、

様々なものを必要とします。自分より弱い生物や植物を食べ物として摂取することでこの体のエネルギーを維持している。

光も必要だ。暖かさも必要だ。石油も使う。水も使う。空気も必要である。私たちは必死で取り込むことによって、このか細い小さな命というものを支えて生きている。

私達が遊んでいる間も、眠っている間も、私たちの体は休みません。

免疫の働きというものがあって、必死で白球球やいろいろな細胞たちが働き、そしてこの体の健康の状態を維持しようとしている。

私達は、生かされているいる存在であり、そして私たちは精神を持ち合わせている。愛や希望、目的、勇気などによって、ようやく私たちは生きている。

その生きてきた過程振り返ってみると、よくもここまで生きてきたなと、思い返さずにはいられません。

十年、三十年、五十年、六十年、八十年、生きてきたと仮定しても、人間として十分な大きな役割を果たしました。

このように考えてみますと、人間の命の実感、生命というものはかけがえのない重いもので、自分の命、他人の命、どちらも大切な命です。

私は、医師として、生かされている限り、この命をより良い方向へ全身全霊をもって、働きたいと思います。